Nitrosaminas y otras impurezas genotóxicas

Las impurezas de nitrosamina se convirtieron en el foco de atención de las autoridades en julio de 2018, cuando anunciaron el retiro del mercado de medicamentos bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB), conocidos como "sartanes", debido a la presencia de una impureza, N-nitrosodimetilamina (NDMA). Valsartán y Losartán fueron los más afectados y se llegaron a retirar varios lotes de estos productos. Desde entonces, se conocieron más casos de sustancias medicamentosas y lotes de productos farmacéuticos contaminados con nitrosaminas.

El análisis de nitrosaminas puede ser un gran desafío. Los niveles ultrabajos de estas impurezas deben cuantificarse en matrices diversas y complejas. Luego, los métodos desarrollados deben validarse para cumplir con los requisitos de GMP:

• Disponemos de todos los equipos necesarios para alcanzar estos límites, incluidos diversos sistemas LC-MSMS, LC-HRMS, GC-MSMS, HS-SPME-GC-MSMS. Solo una eficaz combinación de estas técnicas permite resolver los desafíos analíticos con muchos productos diferentes y diferentes nitrosaminas para analizar.
• Disponemos de una gran capacidad analítica con diversos laboratorios especializados y un gran número de instrumentos, tanto en Europa como en EEUU.
• Disponemos de diversos métodos ya establecidos y validados en nuestros laboratorios (sartanes, metformina, ranitidina, métodos de screenings, etc.)
• Disponemos de métodos para determinar más de 16 nitrosaminas, desde las más habituales como NDMA, NDEA, NDBA, NEIPA, NDIPA, NMBA, NPIP, hasta nitrosaminas más específicas. Además podemos desarrollar métodos para nitrosaminas que se formen específicamente con un API.
• Tenemos una larga experiencia con un gran número de matrices, con diferentes técnicas y diferentes preparativas de muestras.
• Podemos completar las investigaciones con el análisis de precursores de las nitrosaminas y/o nitritos y nitratos en excipientes de la formulación.
• Ofrecemos el enfoque más adecuado en cada etapa para la cualificación del método analítico (screening, validación límite, validación cuantitativa, métodos de adiciones de estándares, etc.)
• Todos los estudios y análisis se realizan bajo los requisitos y en entorno GMP.

Las nitrosaminas son una familia de impurezas cancerígenas que se forman por la reacción de aminas secundarias, amidas, carbamatos, derivados de la urea con nitritos u otros agentes nitrogenados con el nitrógeno en estado +3.

Las nitrosaminas están clasificadas por la directriz ICH M7(R1) como impurezas de Clase 1, "carcinógenos mutagénicos conocidos", según los datos de carcinogenicidad y mutagenicidad de roedores. Están clasificadas por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como 2A: Carcinógenos probables basados en datos de varias especies estudiadas.

Se sabe que las nitrosaminas que se encuentran en los sartanes pueden formarse durante la producción de sartanes que contienen una estructura de anillo específica conocida como anillo de tetrazol bajo ciertas condiciones y cuando se usan ciertos solventes, reactivos y otras materias primas. Además, es posible que se presenten impurezas en algunos productos debido a equipos o reactivos contaminados utilizados en el proceso de fabricación.

• Uso de nitrito de sodio (NaNO2), u otros agentes nitrosantes.
• Uso de materias primas contaminadas en el proceso de fabricación de API (por ejemplo, solventes, reactivos y catalizadores).
• Uso de materiales recuperados (por ejemplo, disolventes, reactivos y catalizadores).
• Uso de materiales de partida e intermedios contaminados por nitrosaminas.
• Contaminaciones cruzadas debidas a diferentes procesos ejecutados en la misma línea.
• Procesos de degradación de materiales de partida, intermedios y fármacos. Esto también podría ocurrir potencialmente durante la formulación o el almacenamiento del producto terminado.
• Uso de determinados materiales de embalaje.